Калетра, таблетки покрыт.плен.об. (200 мг+50 мг) (120 шт) Р-Фарм АО

Производитель
Р-Фарм АО, Россия
Состав
Каждая таблетка содержит:

Активные вещества:

Лопинавир - 200 мг, ритонавир - 50 мг;

Вспомогательные вещества: коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;

Пленочное покрытие: Опадрай® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.
Фармакологическое действие
Препарат Калетра® — это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра®; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир).

Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.

Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957).

В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmax) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира.

Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.

Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглутарил- СоА (ловастатин, симвастатин), препараты зверобоя продырявленного, фосампренавир.
Детский возраст до 3-х лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3-х лет назначают препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
Применение препарата Калетра® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

С осторожностью

Вирусный гепатит В и С.
Цирроз печени.
Легкая и умеренная печеночная недостаточность.
Повышение активности «печеночных» ферментов.
Панкреатит.
Гемофилия А и В.
Дислипидемия (гиперхолестеринемня, гипертриглицеридемия).
Пожилой возраст (старше 65 лет).
Больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом.
Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами.

Побочные действия
Взрослые пациенты

Самым частым побочным эффектом, связанным с приемом лопинавира/рнтонавира, была диарея от легкой до средней степени тяжести.

Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10, часто ≥1/100, но <1/10, нечасто ≥1/1000, но <1/100, редко ≥1/10000, но <1/1000).

Со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Редко: синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: диарея.
Часто: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул.
Нечасто: диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит.
Редко: дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени. Менее чем у 2% наблюдался холангит.
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Нечасто: бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, извращение вкуса.
Редко: возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, нейропатия, потеря вкуса и тремор. Менее чем у 2% наблюдались: апатия, церебральный инфаркт и судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: сосудистые нарушения.
Редко: повышение артериального давления, стенокардия, атрио-вентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит. Менее чем у 2% наблюдались: фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:
Часто: липодистрофия.
Нечасто: сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд и гипергидроз.
Редко: сухость кожи, экзема, идиопатичекский капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже. Менее чем у 2% наблюдалась гипертрофия кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Нечасто: миалгия, артралгия,
Редко: остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов. Менее чем у 2% наблюдалась мышечная слабость. Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: дегидратация, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела.
Редко: мужской гипогонадизм, снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурекемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактатацидоз, липоматоз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.
Со стороны репродуктивной системы:
Нечасто: эректильная дисфункция.
Редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.
Со стороны дыхательной системы:
Нечасто: бронхит.
Редко: кашель, одышка, отек легких. Менее чем у 2% наблюдался бронхоспазм.
Со стороны системы крови и кроветворных органов:
Редко: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств:
Нечасто: шум в ушах.
Редко: нарушения зрения, гиперакузия, и головокружение, нарушения равновесия.
Инфекции:
Редко: бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фоликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в том числе грипп).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
Редко: новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.
Общие:
Часто: астения.
Нечасто: боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание.
Редко: озноб, переферический отек, боль в груди, спленомегалия.
Изменения лабораторных показателей:
Очень часто: поышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГТТП);
Часто: Увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы «печеночных» тестов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), амилазы.
Нечасто: повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение клиренса креатинина, снижение толерантонсти к глюкозе.
Редко: нейтропения, повышение активности щелочной фосфотазы. Менее чем у 2% наблюдались: увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.
Дети

Профиль побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диарея и сыпь.

Часто также наблюдались: вирусные инфекции, запор, панкреатит, гепатомегалия, сухость кожи, лихорадка, повышение активированного частичного тромбопластннового времени, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, повышение натрия, повышение калия, повышение кальция, повышение билирубина, повышение СГПТ/АЛТ, повышение СГОТ/АСТ, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натрия, снижение калия, снижение кальция, снижение нейтрофилов.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и брадиаритмия.
Взаимодействие
Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, нммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций других препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые широко метаболнзируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).

Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, представлены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудип и ламивудин

Не наблюдалось изменении фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином.

Диданозин

Рекомендуется принимать диданозин натощак; поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавнр/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Другие НИОТ

Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеаз ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и
лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ- положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопннавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять один раз в день.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/рнтонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (шесть (6) таблеток 100/25 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеткок лопинавира/рнтонавира 400/100 мг (четыре (4) 100/25 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза.

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Лопннавир/ритонавир с эфавирензом не следует принимать один раз в день.

Делавирдин

Делавнрдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей Cmax, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препарат лопинавир/ритонавир в комбинации с ампренавиром не следует принимать один раз в день.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира.

Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в день) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышенению частоты возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усиления противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампринавира/ритонавира. Одновременное применение прием этих двух препаратов не рекомендован.

Индинавир

Лопинавнр/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax, увеличение Cmin по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдаются схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC, схожая Cmax увеличенная Cmin). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира. Лопинавир/ритонавир в комбинации с нелфинавиром не следует принимать один раз в день.

Ритонавир

При применении с лопинавиром/ритонавиром с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/рнтонавира 400/100 мг.

Саквинавир

Лопннавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопннавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличенной AUC, Cmax и Cmin). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром при схеме дозирования одни раз в день изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) отмечалось 47%-ое и 70%-ое снижение AUC и Cmin лопинавира, соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил: Так как лопннавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться их концентрации. Необходима осторожность при применении препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.

Дигоксин

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.

Противоопухолевые препараты (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропнона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Лопннавир/ритонавир не следует применять один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/рнтонавира приводит к умеренным уменьшениям стационарных концентрации фенитоина.
Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Не рекомендуется применение больших доз кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут).

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применения лопинавира/ритонавира и вориконазола необходимо избегать.

Антибактериальные препараты

Отмечаются умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Рифалтицин

По причине значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира.

Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.
Повышение активности АЛТ и ACT было отмечено в исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином, это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

При одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применения рифампицина. Доза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. Рекомендован тщательный контроль функции печени.

Противопаразитарпые средства

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон может индуцировать изофермент CYP3A4 и может уменьшить концентрацию лопинавира.

Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона.

Схожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых глюкокортикостероидов, которые метаболизируются аналогично флутиказону, например, будесонида. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин). Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.

Препараты, принимаемые при эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензия и пролонгированная эрекция.

Силденафил: с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 часов с особым контролем побочных эффектов.

Применение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.

Тадалафил: с осторожностью применять тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 часа, с тщательным контролем побочных эффектов.

Варденафил: одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты на основе трав

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА

Плазменные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Так как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может способствовать возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином протипоказан. Метаболизм аторвастатина и розувостатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A.

При применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4,7-кратное увеличение Cmax и 5,9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувостатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное Cmax поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует применять самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. Результаты исследования лекарственного взаимодействия лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому для данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, то рекомендуется применение правастатина или флувастатина.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Метадон

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренофрин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене оральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Препараты клинически значимые взаимодействия с которыми не ожидаются.

Исследования взаимодействия лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействия с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

На основании известных метаболических профилей не отмечаются клинически значимые лекарственные взаимодействия между препаратом Калетра® и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек.

Как принимать, курс приема и дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки
↓ Показать описание ↓